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近日，國際巨頭GSK的CEO明确地宣布：終止公司在細胞與基因療法方向的研發投入，轉而全面擁抱小核酸藥物。

GSK過去(qù)兩年也在用行動踐行其策略轉向。2021-2022年，GSK與Wave、Arrowhead、Ionis三家公司展開合作，累計交易總額超過42億美元。今年2月份，GSK啓動了與Ionis合作的反義寡核苷酸新藥bepirovirsen治療慢(màn)性乙肝的三期臨床試驗。

GSK爲何要舍棄細胞療法，轉而投向小核酸藥物的懷抱？

表觀來看，以目前成熟技術自體CAR-T爲代表的細胞療法不僅存在自身的局限性，近年來壞消息不斷，同時全球各家銷售情況已出現(xiàn)分化、競争程度趨于激烈。

2022年，同爲最早獲批的兩大CD19 CAR-T，諾華的Kymriah銷售額爲5.36億美元，同比下降9％；吉利德的Yescarta銷售額爲11.6億美元，同比增長67％。

GSK一來不具備優勢，二來可能嗅到了什麽。

01

小核酸藥物：從“源頭”解決問題

對小核酸藥物的理解，實質上就是(shì)以mRNA爲靶點，在轉錄和翻譯之間進行調控，隻要确定了緻病序列，就可以快速設計對應的RNA片段，藥物早期研發速度遠快于其他藥物。

小核酸藥物中，較爲成熟的技術包括ASO、RNAi兩大類。

在介紹這兩大技術之前，不得不提的是(shì)信使核糖核酸（mRNA），其是(shì)由DNA的一條鏈模闆轉錄而來，mRNA的作用是(shì)指導細胞内特定蛋白質的合成（又(yòu)叫“正義鏈”）。

● ASO：與mRNA互補的鏈，又(yòu)稱爲“反義鏈”，作用與mRNA相(xiàng)反，阻止某些特定蛋白的合成。

● RNAi（RAN幹擾）：這是(shì)一種雙鏈RNA對基因表達的阻斷作用，雙鏈RNA經酶切後會形成很多小片段，這些小片段一旦與mRNA互補結合，會導緻mRNA失去(qù)功能，達到基因“沉默”目的。目前已知(zhī)具有RNAi作用的RNA，包括siRNA、miRNA、piRNA。

另一值得小核酸藥物突出的特點是(shì)：任何由特定基因過表達引起的疾病都可以通過小核酸藥物進行治療，這爲小核酸藥物的研發提供了豐富的候選靶點，特别是(shì)針對一些蛋白藥物難以成藥的一些基因，這無疑将小核酸藥物的市場潛力成幾何倍數放(fàng)大。

02

四個維度：銷售成績、大市值公司浮現(xiàn)、技術核心、适應症擴充

既然小核酸藥物具備如此多的優點和颠覆性，有必要從四個維度來論證小核酸藥物近年來的快速發展和市場報以的熱情。

從全球第一個小核酸藥物2016年獲批以來，7年的時間裏獲批了11款新藥，該領域也出現(xiàn)了超過10億美元級别的藥物 —— 諾西那生鈉注射液（Ionis和Biogen合作研發），用于治療脊髓性肌肉萎縮。同時，大多數已上市品種在2022前三季度出現(xiàn)正向的銷售增長，一片欣欣向榮的景象。

不難從已上市小核酸藥物數量看出，又(yòu)屬Alnylam、Sarepta這兩家公司布局産品最爲前瞻且豐富。

2022年，兩家小核酸藥物龍頭，Sarepta全年的淨産品收入爲8.433億美元，同比增長38％；Alnylam全年的淨産品收入8.94億美元，同比增長43％。

從股價表現(xiàn)看，Sarepta早在1996年登陸納斯達克，在2016年市值一度跌至不到2億美元，目前市值高達109.35億美元；Alnylam則是(shì)在2003年上市，從上市時約7.5億美元的市值一路狂飙到目前的274.09億美元。

小核酸藥物遞送載體的開發，是(shì)業界公認的核心壁壘和技術難點之一。

由于小核酸是(shì)外源性藥物，可能會在血液循環中被核酸酶降解，且由于其分子量大以及帶有負電荷，所以無法穿過細胞膜發揮療效，體外試驗表明僅1％的核酸藥物能進入細胞質，而在體内試驗中該比例不足0.1％。

所以，小核酸藥物是(shì)否能發揮其作用機制，關鍵在于遞送系統。目前，小核酸藥物遞送載體可分爲病毒類和非病毒類，由于病毒類運輸效率不高且可能産生免疫反應，因此非病毒類成爲主流，其中LNP（脂質納米粒）和GalNac（N-乙酰半乳糖胺）是(shì)最成熟的遞送技術。

現(xiàn)有的全球小核酸藥物龍頭正是(shì)在遞送技術上具備獨特的領先優勢，才能夠占得先機。例如：Alnylam開發出了基于MC3脂質分子的LNP技術平台、肝髒遞送的 GalNAc偶聯技術等突破性的siRNA遞送技術等。

不過，小核酸藥物在發展的道路上仍遭受諸多質疑，最核心的痛點莫過于現(xiàn)有上市産品适應症以罕見(jiàn)病中的遺傳性疾病爲主。

全球在研小核酸藥物疾病類型（來源：申萬宏源、睿正富）

近年來，除了罕見(jiàn)病外，小核酸藥物在多個大的慢(màn)病病種中展現(xiàn)出巨大的潛力。

2021年底獲批上市的諾華Leqvio，是(shì)一款降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的小核酸藥物（siRNA療法），相(xiàng)比一般的PSCK9抗體，Leqvio隻需要每年注射兩次，就能顯著降低LDL-C，其2022年銷售額達到1.12億美元，有預測其銷售峰值将高達25億美元。

在乙肝領域，全球有多款小核酸藥物在研，其中進度最快的是(shì)Vir公司和Alnylam聯合開發的VIR-2218，在已有的I/II期臨床數據顯示：71％的患者HBsAg水平降低超過10倍，部分患者有望通過該藥物控制HBsAg水平達到功能性治愈。

03

國内玩(wán)家的“十八般武藝”

國内小核酸藥物臨床階段管線(xiàn)布局數量最多的兩家企業，分别是(shì)瑞博生物、聖諾生物。

2013年，瑞博生物引入美國Life Technologies Corporation小核酸遞送技術，獲得其在中國的研發和生産的獨占許可。瑞博生物擁有自研的高效長效RIBO-GalSTAR肝靶向遞送技術，在此基礎上布局了感染、代謝、血液等領域的藥物研發。目前，瑞博生物擁有超過4款臨床階段的小核酸藥物管線(xiàn)，其中進度最快的爲治療2型糖尿病的SR062（二期）和治療缺血性視神經病變的S061（三期），均從海外引進。

聖諾醫藥自主開發了多肽納米顆粒（PNP）遞送技術，該技術路線(xiàn)未有已獲批産品驗證，可能亦是(shì)公司産品和股價未獲市場認可的核心原因。目前，公司進入臨床階段的核心管線(xiàn)有兩款，包括STP705（局部給藥）、STP707（全身給藥），兩者均爲TGFβ1/COX2靶向的siRNA療法，用于開發皮膚癌、肝癌、膽管癌等多個适應症。

除此之外，國内上市公司如騰盛博藥、豪森制藥等過去(qù)均有引進小核酸藥物資産。

而相(xiàng)比于自研&臨床後期階段國内創新藥企業稀少，在工具和服務層面的上市公司各有特色。

● 在藥物遞送載體設計的過程中，極可能會運用到鍵凱科技的PEG修飾技術，增加藥物的半衰期；

● 在小核酸藥物修飾的堿基修飾環節，可能需要用到相(xiàng)關的基因編輯技術，比如百奧賽圖的SUPCE技術；在使用相(xiàng)關工具時，可能會用到諾唯贊、近岸蛋白相(xiàng)關上遊廠商的核酸内切酶；

● 小核酸用藥物的原料藥采用的是(shì)化學合成法，亦涉及國内CXO代工服務的可能性，國内相(xiàng)關有能力承接小核酸療法的CDMO潛在受益；

結語：盡管短期内小核酸藥物市場仍有局限，但(dàn)不妨礙未來成爲最暢銷的療法之一，我們需持有開放(fàng)的态度和長期投資的心态來布局相(xiàng)關領域的投資機會。